Significato delle differenze nelle anomalie
cerebrali dei disturbi mentali
ROBERTO
COLONNA
NOTE E NOTIZIE - Anno XX – 16 settembre
2023.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La nostra scuola neuroscientifica è grata agli autori
dello studio che qui recensiamo per aver affrontato in modo rigoroso ed
efficace un problema che, fin dalla fondazione della nostra società e in
innumerevoli occasioni, documentate dalle pubblicazioni su questo sito web,
noi soci abbiamo portato all’attenzione degli psichiatri: il significato dell’eterogeneità
delle anomalie cerebrali a livello regionale, di circuito e di rete fra persone
con la stessa diagnosi, così come dell’esistenza di anomalie trans-diagnostiche.
Una delle osservazioni che costantemente proponiamo
per numerose categorie nosografiche neurologiche e psichiatriche è che il
criterio clinico di identificazione può non corrispondere alla fisiopatologia,
e che eziopatogenesi differenti possono dare le stesse manifestazioni cliniche
e, in alcuni casi, la stessa causa molecolare può portare a quadri clinici nosograficamente
distinti, sia per il concorrere di fattori ambientali diversi, sia per una
differente risposta individuale. A queste ormai storiche nostre obiezioni a
criteri interpretativi dei risultati sperimentali fermi a oltre mezzo secolo
fa, seguiva immediatamente la domanda: in che modo si può affrontare questo
problema?
La risposta è uno studio che analizzi il problema
dell’eterogeneità cerebrale individuale di persone con la stessa diagnosi, lo
ponga in rapporto con somiglianze e differenze fra i cervelli di persone diagnosticate
di disturbi diversi e confronti il livello di regione, circuito e rete di
queste alterazioni con i reperti corrispondenti in persone sane.
Ashlea Segal e numerosissimi colleghi coordinati da Alex
Fornito hanno realizzato per sei categorie di disturbi mentali un simile
lavoro.
Gli autori hanno preso le mosse da questa
osservazione: la sostanziale eterogeneità individuale che caratterizza le
persone affette da disturbi mentali è ignorata dalla ricerca classica basata
sul criterio “caso-controllo”, che si affida alla comparazione fra medie di due
gruppi.
Il risultato è di assoluto interesse, anche perché
apre una nuova via di indagine che sicuramente consentirà nuove importanti
acquisizioni.
(Segal
A., et al., Regional, circuit and network heterogeneity of brain
anomalies in psychiatric disorders. Nature Neuroscience 26,
1613-1629, 2023).
La provenienza degli autori è la seguente: Turner Institute for Brain and Mental Health,
School of Psychological Sciences, Monash University, Melbourne, Victoria (Australia);
Monash Biomedical Imaging, Monash University, Melbourne, Victoria (Australia);
Department of Bioengineering, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA
(USA); Department of Psychiatry, Rutgers University, Piscataway, NJ (USA); School
of Physics, University of Sydney, Sydney, New South Wales (Australia); BrainKey Inc, Palo Alto, CA (USA); Donders Center for
Cognitive Neuroimaging and Donders Institute for Brain Cognition and Behaviour,
Radboud University, Nijmegen (Olanda); Department of Psychiatry, University
Medical Center Utrecht, Utrecht (Olanda); Department of Cognitive Science and
Artificial Intelligence, Tilburg University, Tilburg (Olanda); (plus much
more institutes of the same universities); Department of Psychiatry and
Forensic Medicine, Autonomous University of Barcelona, Barcelona (Spagna);
Department of Neuroimaging Sciences, Institute of Psychiatry, King’s College
London, London (Regno Unito).
Gli autori dello studio introducono il loro lavoro
affermando che i meccanismi neurobiologici delle malattie mentali rimangono
elusivi, in quanto i risultati della ricerca non forniscono indicazioni
univoche e precise sulla fisiopatologia all’origine dei quadri clinici.
Infatti, letteralmente migliaia di studi di neuroimmagine hanno documentato
differenti cambiamenti associati con specifiche diagnosi psichiatriche, e le
valutazioni meta-analitiche di questi studi hanno identificato le regioni
cerebrali che sono maggiormente interessate da ciascun disturbo, rivelando sia
correlati specifici per le diagnosi, sia correlati trans-diagnostici[1].
Inoltre, nonostante la grande quantità di dati, non si dispone ancora di biomarker
efficacemente distintivi per le diagnosi e sicuramente diacritici per le
diagnosi differenziali[2].
Una ragione di questo ritardo si può ravvisare nell’aver
confidato in modo esclusivo nel disegno sperimentale “caso-controllo”, che
compara medie di gruppo e ignora la considerevole eterogeneità presente
fra pazienti con la stessa diagnosi[3]. In
proposito, un interessante lavoro di Wolfers e
colleghi (JAMA Psychiatry 75, 1146-115, 2018) ha mostrato le differenze endofenotipiche fra singoli pazienti con la stessa diagnosi
di schizofrenia o disturbo bipolare.
Queste caratteristiche specifiche individuali sono
in genere desunte inferenzialmente impiegando modelli normativi, cosa che
richiede la realizzazione di modelli delle aspettative per un particolare
fenotipo cerebrale, quale il volume della materia grigia in rapporto all’età,
al sesso e ad altre importanti caratteristiche. Le previsioni del modello
possono essere usate per definire una gamma normativa di variazioni, che
costituisce il riferimento per giudicare le immagini del cervello di un nuovo
soggetto che rientri nella classe del modello.
Facendo corrispondere il modello ai dati di molte
regioni cerebrali, si può creare una mappa di deviazione personalizzata, che
quantifica la dimensione della deviazione dalla norma per ciascuna persona, in
tal modo consentendo l’identificazione in un soggetto di aree associate con
valori fenotipici insolitamente piccoli o grandi, definiti deviazioni
estreme.
Ashlea Segal e i numerosissimi colleghi coordinati da Alex
Fornito hanno realizzato una caratterizzazione comprensiva in multiscala dell’eterogeneità in base alle differenze di volume
della materia grigia (GMV, da grey matter volume) in 1294 pazienti affetti da sei differenti
disturbi mentali, messi a confronto con 1465 volontari equivalenti per requisiti
di selezione del campione e fungenti da controlli. Le categorie diagnostiche
dei 1294 pazienti erano le seguenti: 1. Disturbo da Deficit dell’Attenzione con
Iperattività; 2. Disturbo dello Spettro dell’Autismo; 3. Disturbo Bipolare; 4.
Disturbo Depressivo; 5. Disturbo Ossessivo-Compulsivo; 6. Disturbo
Schizofrenico.
I modelli normativi indicavano che le deviazioni specifiche
della persona dalle aspettative fondate sui caratteri della popolazione per
la GMV regionale erano altamente eterogenee, interessando la stessa area in
meno del 7% delle persone con la stessa diagnosi (!).
In ogni caso, tali deviazioni erano incluse all’interno
dei comuni circuiti funzionali e delle reti neuroniche cerebrali in una quota
stimata fino al 56% dei casi.
Il sistema ventrale dell’attenzione alla
salienza (salience ventral attention
system) era implicato trans-diagnosticamente, con altri sistemi selettivamente
interessati nella depressione, nel disturbo bipolare, nella schizofrenia
e nel disturbo da deficit dell’attenzione con iperattività.
Dai dati emersi si può schematicamente affermare che
le differenze fenotipiche fra casi con la stessa diagnosi possono
aver origine dalla localizzazione eterogenea delle deviazioni regionali
specifiche. Mentre le similarità fenotipiche sono probabilmente attribuibili
alla disfunzione comune di reti e circuiti funzionali.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-16 settembre 2023
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16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica
e culturale non-profit.
[1] Noi aggiungiamo: in modo spesso
non coerente con le attese basate sulla nosografia e sulle principali ipotesi eziopatogenetiche.
[2] È accaduto spesso che biomarker
individuati come apparentemente sicuri non fossero confermati in campioni diversi.
[3] Giovanna Rezzoni ha osservato
che questo problema può essere stato accentuato dalla formulazione di diagnosi
fidando solo sulla corrispondenza ai criteri del DSM-5, senza uno studio
dettagliato del paziente e un monitoraggio di tutti gli aspetti significativi
ma non inclusi nella griglia diagnostica.